Stereochemical considering in Planning Synthesis

Stereochemical consideration and eudismic ratio in chiral drug development

 Selama lima belas sampai dua puluh tahun terakhir, stereokimia mendapar perhatian terpenting dalam praktek farmasi. Sebagai hasil dari kemajuan dalam teknologi kimia yang terkait dengan sintesis, pemisahan, identifikasi dan analisis tunggal enantiomer hadir dalam senyawa rasemat, beberapa obat kiral disajikan sebagai enansiomer tunggal untuk persetujuan dari pihak berwenang. Sebaliknya untuk memperkenalkan senyawa rasemat, enansiomer tunggal selalu memiliki selektivitas yang lebih baik pada reseptor mengakibatkan tindakan terapi unggul dengan beban metabolik sedikit dan efek samping yang lebih sedikit. Enzim-enzim atau asam amino atau situs mengikat telah lama diakui menjadi stereoselektif yang dipertimbangkan dalam pengembangan obat kiral. Setiap enansiomer berinteraksi secara berbeda dengan reseptor, memunculkan respon berbeda dan potensi enansiomer tergantung pada rasio eudismic atau indeks eudismic atau indeks stereospesifik senyawa. Oleh karena itu rasio Eudismic juga merupakan alat penting dalam merancang obat kiral.

Oleh karena itu,enansiomer tunggal selalu memiliki keunggulan dibandingkan rasemat. Tubuh kita dapat mengenali hanya satu enansiomer yang pada hasilnya  menghasilkan efek terapeutik; lain mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan/tidak ada efek/efek racun. Minat dalam stereokimia obat telah dihasilkan dari kemajuan yang cukup besar dalam sintesis,analisis,pemisahan dan formulasi senyawa kiral, bersama-sama dengan peningkatan apresiasi terhadap potensi signifikan sifat biologis diferensial dari enansiomer dari obat kiral. Untuk beberapa terapi,formulasi enansiomer tunggal dapat memberikan selektivitas yang lebih besar untuk target biologisnya,meningkatkan indeks terapeutik dan farmakokinetik yang lebih baik daripada campuran enansiomer. Dalam beberapa kasus, baik campuran maupun formulasi tunggal enansiomer obat akan tersedia secara bersamaan.

Kompleks yang terbentuk antara reseptor dan dua enansiomer adalah diastereomer,bukan enansiomer-enansiomer dan sebagai akibatnya mereka memiliki energi dan sifat kimia yang berbeda. Kiral antihistamine dexchlorpheneramine  sabfat stereo selektif; S-(+)- isomer sekitar 200 kali lebih kuat daripada R-(+)- isomer. Aktivitas enansiomer adalah hasil interaksi antara dirinya dengan situs aktif sistem biologi. Oleh karena itu penting untuk memahami interaksi aktif obat secara optik dengan enzim atau reseptor serta bagaimana obat tersebut mampu menghasilkan efek terapeutik yang berbeda pada tingkat mekanistik. Dalam contoh Gambar .1 gugus hidroksil R-(-)- epinefrin dapat lebih sesuai dengan situs aktif dalam enzim dan menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara efeisien tetapi gugus hidroksil S-(+) epinefrin tidak dapat mengakomodasi dirinya pada site activ atau bahkan menimbulkan kerugian dari interaksi steriknya. Akibatnya S-(+) memiliki energi ikat yang lebih rendah dan kurang aktif dibandingkan R-(-)-. Kiralitas merupakan sifat dasar istem biologis dan mencerminkan materi asimetri yang mendasarinya.

Stereochemical Strategies

Sejumlah pereaksi kimia memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Transformasi stereokimia (seperti penataan ulang Claisen dan reaksi Misunobu) dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diinginkan sehingga menyederhanakan target. Strategi berbasis-stereokimia terdiri atas penghapusan stereosentris dan stereorelasi yang terkendali. Stereokontrol seperti itu dapat muncul dari kontrol struktur substrat atau dari kontrol mekanisme transformasi.

Dalam kasus yang kemudian, retron dari transformasi tertentu mengandung informasi stereokimia kritis (absolut atau relatif) pada satu atau lebih stereocenters. Stereocomplexity tergantung pada jumlah elemen stereogenik yang ada dalam sebuah molekul dan lokasi spasial dan topologi mereka relatif satu sama lain. Unsur stereogenik adalah fokus stereoisomerisme (pusat stereogenik, sumbu, atau bidang) dalam molekul seperti itu bahwa pertukaran dua ligan (yaitu 1 dan 2) yang melekat pada atom dalam molekul seperti itu mengarah ke stereisomer.

Dari sudut pandang sintetis, pengenalan pusat-pusat stereogenik baru ke dalam TGT biasanya dicapai dengan menggunakan dua proses yang berbeda secara mendasar :

Paling sering melalui penambahan satu atau wajah stereoheterotopic (enantio- atau diastereotopic) lainnya dari ikatan rangkap, tetapi juga dengan modifikasi selektif atau penggantian ligan stereoheterotopic.

Dari sudut pandang retrosintetik, penghapusan selektif unsur-unsur stereogenik tergantung pada ketersediaan transformasi stereosimplifikasi, pembentukan retron yang diperlukan dan kehadiran lingkungan spasial yang menguntungkan di prekursor yang dihasilkan oleh aplikasi transformasi tersebut. Stereokontrol pada transformasi stereosimplifikasi dapat diandalkan :

1.      Mekanisme

2.      Substrat atau reagen struktur bias (efek sterik / stereoelectronic harus dipertimbangkan)

Stereochemical Considering in Planning Synthesis

    Stereoisomer dapat digolongkan dengan tiga cara. Yakni dapat berupa konformer atau isomer konfigurasional; dapat bersifat kiral atau akiral; dan juga dapat berupa enantiomer atau diastereomer.

Seberapa penting stereokimia dalam reaksi kimia? 

Sebelumnya mari kita lihat pengaruh stereoisomer terhadap aktivitas biologisnya, yakni pada:

           

      Enantiomer dan Aktivitas Biologis

    Enantiomet-enantiomer dari molekul kiral dapat mengakibatkan beragam respons biologis bila masuk ke dalam makhluk hidup. Rasa, bau, kemanjuran obat, daya racun, sifat bakterisidal, fungisidal, insektisidal, dan sifat lain dari enantiomer sering sangat beragam. Berikut ini contohnya:

ü Asam amino (R)-asparagina rasanya manis, sementara (S)-asparagina rasanya pahit.

ü (R)-karvon berbau mentol, sementara (S)-karvon menyebabkan harum jintan

ü(S)naproksen merupakan obat anti-inflamasi penting, padahal enantiomernya merupakan racun hati.

     Bagaimana bisa dua molekul yang strukturnya serupa sebagai enantiomer memiliki aktivitas biologis yang begitu berbeda? Alasannya ialah bahwa aktivitas biologis diawali dengan pengikatan molekul kecil pada molekul reseptor (penerima) dalam makhluk hidup dan membentuk kompleks molekul kecil-reseptor. Reseptor umumnya berupa molekul kiral, tidak rasemik seperti prorein, karbohidrat kompleks, atau asam nukleat yang berikatan dengan baik hanya dengan salah satu dari sepasang enantiomer. Karena bentuk tiga dimensinya yang berbeda, (R)-asparagina mengikat reseptor pada manusia yang memicu rasa manis, sedangkan (S)asparagina tidak berikatan dengan reseptor itu, melainkan mengikat reseptor yang bentuknya berbeda yang menghasilkan rasa pahit.

      Sekarang terdapat banyak contoh: satu enantiomer dari molekul kiral menimbulkan respons biologis yang disukai, sementara enantiomer lain menghasilkan respons yang merusak (contohnya, naproksen). Jadi, semakin penting bagi obat-obatan kiral dan senyawa agrokimia untuk dipasarkan sebagai enantiomer tunggal, Bukannya campuran rasemik. Baru-baru ini telah didorong pengembangan metode sintesis baru yang hanya menghasilkan satu enantiomer dari molekul kiral, melalui proses yang disebut sintesis asimetri. 

Lalu, Seberapa penting stereokimia dalam reaksi kimia? 

Jawabannya tergantung pada sifat reaktan. Seperti:

  ●  Pembentukan produk kiral dari reaktan akiral, contohnya: adisi hidrogen bromida pada 1-Butena menghasilkan 2-bromobutana (sesuai aturan Markovnikov):

Produknya memiliki 1 pusat stereogenik, ditandai dengan bintang, tetapi kedua enantiomer ini berbentuk dalam jumlah yang tepat sama. Produknya ialah campuran resmik karena ion bromida dapat bergabung dengannya dari atas atau bawah dengan peluang yang tepat sama, yakni:

Dari reaksi ini diketahui bahwa bila reaksi antara dua reagen akiral menghasilkan produk kiral, hasilnya selalu campuran rasemik (50 : 50) enantiomer. Andaikan kita ingin memperoleh setiap enantiomer murni dan bebas dari enantiomer lain. Proses pemisahan campuran rasemik menjadi enantiomernya dinamakan resolusi. Karena enantiomer memiliki sifat akiral yang identik, bagaimana kita memisahkan campuran rasemik ke dalam komponen-komponennya?

Jawabnya ialah mengonversinya menjadi diastereomer, pisahkan diastereomer dan kemudian

merekonversi diastereomer yang sekarang telah terpisah menjadi enantiomernya kembali.

     Untuk memisahkan dua enantiomer pertama-tama kita reaksikan dengan reagen kiral. Produknya

akan berupa sepasang diastereomer. Diastereomer ini telah kita ketahui berbeda dalam semua jenis

sifatnya dan dapat dipisahkan melalui metode biasa. Prinsip ini diilustrasikan dalam persamaan

berikut:

Sesudah diastereomer-diasrereomer ini dipisahkan, kemudian kita melaksanakan reaksi yang meregenerasi reagen kiral itu dan memisahkan enantiomernya.

Permasalahan:

1. Misalkan suatu reaksi tidak bersifat stereoselektif seutuhnya, maka produk akan mengandung satu atau lebih bentuk. Bagaimana caranya agar bisa diperoleh produk dengan stereokimia yang benar (diinginkan) ?

2. Mengapa dalam perencanaan sintesis perlu digunakan analisis retrosintesis? Serta apa tujuan dari suatu analisis retrosintesis tersebut?

3. Bagaimana Strategi dalam merencanakan sebuah sintesis dengan mengidentifikasi dan memanfaatkan simetri yang melekat dalam suatu molekul target ?

4. 

Dari reaksi ini diketahui bahwa bila reaksi antara dua reagen akiral menghasilkan produk kiral, hasilnya selalu campuran rasemik (50 : 50) enantiomer. Andaikan kita ingin memperoleh setiap enantiomer murni dan bebas dari enantiomer lain, Karena enantiomer memiliki sifat akiral yang identik, bagaimana kita memisahkan campuran rasemik ke dalam komponen-komponennya?